隋大业八年（612年），卢明月于下邳造反，众有十万，秦琼跟随齐郡通守张须陀率领数万人前往征讨。张须陀在离卢明月六七里处扎营，与卢明月相持了几十天，粮草不足。张须陀对将士们说：“卢明月见我军撤退，必定前来追击，这时他们大本营必然空虚，若是我们能有人率领一千人前去袭击，一定能出奇制胜。但是这种行动非常凶险，你们谁敢去。”众将没人敢去，只有秦琼和罗士信请战。张须陀于是让秦琼和罗士信各领兵千人在芦苇间埋伏，自己率领大军撤退。卢明月果然率军来追，秦琼罗士信率兵趁机偷袭，纵火烧掉卢明月军三十多个营寨。卢明月得知大本营被偷袭，率军回去救援，张须陀又率领大军转头反击，大破卢明月，卢明月仅率领百余骑兵逃亡。秦琼和罗士信因此战而远近闻名。
大业十二年（616年），秦琼随张须陀去征讨瓦岗，张须陀中计战死，秦琼率领剩余部队依附据守在武牢的裴仁基。
大业十三年（617年），隋将裴仁基与萧怀静在因为士兵的赏赐问题闹不和，萧怀静又屡次弹劾裴仁基，裴仁基不得已，杀死萧怀静，投降瓦岗。秦琼随裴仁基投降瓦岗后李密非常高兴，用秦琼为帐内骠骑，待遇丰厚。
大业十四年（618年），隋宇文化及杀死隋炀帝杨广，七月，秦琼随李密前往攻打宇文化及，李密与宇文化及于黎阳童山大战，战斗中李密中流矢负伤，左右都被杀散，秦琼保护李密突围，而后秦琼又收合散兵将宇文化及击败。
同年九月，李密部下多次打了胜仗却得不到赏赐，将士们开始埋怨李密，而此时王世充又率军前来攻打，李密军全线溃败，秦琼等一干将领投降王世充。王世充用秦琼为龙骧大将军。
唐武德二年（619年），王世充废皇泰主自己称帝，并将裴仁基等人处死。秦琼见王世充非常奸诈，与程咬金等人纵马投奔李唐，唐高祖李渊让其就在李世民府上任职。李世民用秦琼为马军总管。
武德三年（620年），宋金刚先后攻陷晋州、浍州，李世民调关中兵马率领秦琼等前往征讨宋金刚。大军行至龙门关，于柏壁与宋金刚相持，不久永安王李孝基于夏县战败，唐俭、于筠等将也被尉迟恭俘虏。宋金刚等胜后准备回浍州，李世民派遣秦琼、殷开山于美良川与宋金刚等大战，将宋金刚等打的大败。 宋金刚败走，李世民追到介州，宋金刚列阵以对李世民，李世民派遣秦琼、程咬金、李勣在北，翟长孙、秦武通在南，与宋金刚战后假装后退，宋金刚来追，李世民亲率精骑冲杀宋金刚后军，宋金刚大败，尉迟恭等投降。
此次征讨宋金刚，秦琼立功最多，李渊赐给秦琼金瓶，并慰劳秦琼说：“你不顾妻子远来投奔，又立下许多大功，我的肉都可以割下来给你食用，何况是子女玉帛这些。”于是拜秦琼为秦王府右三统军，又赏赐黄金百斤、杂彩六千段，封上柱国。
同年七月，李世民率军攻打王世充、窦建德，用秦琼为先锋，秦琼领几十个骑兵冲锋陷。打败王世充后，秦琼获封翼国公，又赏赐黄金百斤、帛七千段。
武德五年（622年），窦建德部将刘黑闼起兵造反，先后收复昔日窦建德的领土，秦琼随李世民前往征讨。刘黑闼失败后，又赏给秦琼许多物资。
武德六年（623年），秦琼参与玄武门事变，诛杀李建成、李元吉，事后被拜为左武卫大将军，获封邑七百户。而后秦琼经常生病，对人说：“我戎马一生，大小战斗二百余阵，屡受重伤，前后流的血能有几斛多，怎么会不生病！”
武德九年（626年），秦琼获封邑七百户。
贞观十二年（638年），秦琼病死。李世民追赠其为徐州都督，陪葬昭陵。李世民命在秦琼墓前造石人马，用以彰显秦琼的战功。
贞观十三年（639年），该封秦琼为胡国公，十七年（640年），李世民画秦琼等人的全身像挂入凌烟阁。
据新旧唐书记载，秦琼每次随李世民征伐，敌阵中常有炫耀自己兵强马壮的武将，李世民就让秦琼前去，单枪匹马常将敌将斩杀于万众之中。但具体杀过哪些敌将，史书却无详细记载。
“为朋友两肋插刀”，其来历是秦叔宝为救朋友，染面涂须去登州冒充响马，路过两肋庄时，在岔道想起老母妻儿，犹豫片刻，一条路去汝南庄，一条路去登州，一条路回家门，最终还是为朋友，视死如归去了登州，两肋庄岔道体现出秦琼的深重义气就被人们传为“两肋岔道，义气千秋”。
随着时间的推移“秦叔宝为朋友两肋庄走岔道”这句话传来传去就变成了“秦叔宝为朋友两肋插刀”了。
来护儿：此人勇悍，加有志节，必当自取富贵，岂得以卑贱处之？
李世民：司徒赵国公无忌、……故辅国大将军扬州都督褒忠壮公志元、……故徐州都督胡壮公秦叔宝等：或材推栋梁，谋猷经远，纲纪帷帐，经纶霸图；或学综经籍，德范光炜，隐犯同致，忠谠日闻；或竭力义旗，委质藩邸，一心表节，百战标奇；或受庙堂，辟土方面，重氛载朗，王略遐宣。并契阔屯夷。劬劳师旅，赞景业於草昧，翼淳化於隆平。
刘昫：敬德夺槊陷阵，鼓勇王师，却赂报恩，竭忠霸主。然而奋拳负气，非自全之道；文皇告诫之言，可为功臣药石。叔宝善用马槊，拔贼垒则以寡敌众，可谓勇矣。知节志平国难，拜隼篽则致命辅君，可谓忠矣。而并晓世充之猜贰， 识唐代之霸图，可谓见几君子矣。志玄中镝不言，竟安师旅。公谨投龟定议，志助储君。皆所谓猛将谋臣，知机识变。有唐之盛，斯实赖焉。
赞曰：太宗经纶，实赖虎臣。胡、鄂诸将，奋不顾身。图形凌烟，配食严禋。 光诸简册，为报君亲。
刘餗：秦武卫勇力绝人。
黄彭年：颍考叔蝥弧先登，秦琼跃马挺枪，刺骁将于万人中，勇在力也。
1995年山东济南考古人员发现秦爱墓志铭，终于揭开秦叔宝家族之谜。秦琼曾祖父秦孝达、祖父秦方太、父亲秦爱字季养，三代人都做过北朝时期的文官。
碑文载：秦季养之祖父名孝达，魏广年县令；父方太，北齐广宁王记室。南北朝时，最高统治者都是依靠士族支持其统治，以门第的高低选取各级官员。“王府记室”是王府的僚友，在北齐当时是五品官。开府仪同三司“录事参军”是六品官。秦季养弱冠时初出仕即任此职，他的祖父又曾是县令。三代任官可考，当属于士族中的中等而偏上的家族，是诗书门第。北周武帝灭齐以后，季养乃告归乡里。时值周隋之际，战乱频仍，海内不一，遂屡蒙求贤辟引，季养皆无所就。当季养之父方太仕北齐广宁王记室时，季养亦仕齐为录事参军，父子两人同时同朝共仕北齐，亲眼目睹了朝廷内部相互争斗、残酷厮杀的场面，以及朝代频繁的更替，处于民不聊生的战争年代。尤其是隋末农民战争混乱，于是秦氏父子同时归隐故里数十年，观望局势的变化。季养隐居37年，于大业十年（614年）十一月廿一日终于故里——齐州历城县怀智里，终年69岁。此时秦琼正投入到隋末农民战争中，估计不可能得到父丧的信息，不能回乡守制。秦琼之子秦怀道墓志铭又被发现。据《唐故常州义兴县令上柱国秦府君墓志铭》记载：秦怀道字理，右扶风人、汉山阳太守秦彭之后。六世祖效力于慕容氏燕国，官拜乐陵郡守，子孙后代因而居住在齐地。曾祖季（即秦季养），北齐咸阳斛律武都府录事参军，贞观初追赠瀛州刺史、上柱国、历城县开国公，食邑一千户。祖叔宝，从高祖擒尉迟敬德，拜上柱国、马军总管，授秦府右三统军，又除左武卫大将军，食益州实封七百户，改封胡国公，赠徐谯泗三州都督，陪葬昭陵。秦怀道于唐“嗣圣元年（684年）二月一日遇疾终于括州括苍县，春秋六十”，则秦怀道生于625年左右。
秦怀道墓志铭没有记载其父名讳，又刻于开元六年（718年），距其去世时间相隔34年；另外秦怀道之子秦佾墓志铭中又记载秦佾“祖叔宝，佐命功臣、左武卫大将军、上柱国、翼国公。父怀道，太宗文皇帝左千牛。秩满，迁绵州司士参军。又迁常州义兴县令，袭爵历城县开国公。” 综上可知秦怀道墓志铭应是误将其祖、父写成曾祖、祖，秦怀道应是秦琼晚年幼子。
秦琼家谱
先祖：秦彭，汉山阳太守。
七代祖：秦秀，晋金紫光禄大夫、太常卿。
曾祖：秦孝达，魏广年县令。
祖父：秦方太，齐广宁王府记室。
父亲：秦爱（546年－614年12月27日），字季养，北齐咸阳王录事参军，唐朝追赠瀛州刺史、上柱国、历城县开国公。
子：秦怀道（625年－684年2月21日），字理，秦琼死时秦怀道14岁。
孙：秦景倩，越州山阴县令。
孙：秦佾（？－698年），潞州司法参军。
子：秦？道（墓志铭阙字），右卫左郎将，娶尉迟宝琳女。
孙：秦利见，许州鄢陵县丞。
离开北平府后，秦琼又辗转被杀父仇人靠山王杨林所赏识，成为杨林手下的十三太保。而后秦琼行走江湖所结识的好友及北平府罗成、张公瑾等人一同来历城县给秦琼母亲祝寿，却因为程咬金劫皇纲事泄漏，被杨林抓获，秦琼等救出程咬金后决定起义反隋，并于贾柳楼结义。
在徐茂功的建议下，秦琼单雄信等袭取瓦岗寨，以瓦岗为根据地，正式揭竿起义。程咬金称混世魔王、大德天子，秦琼为兵马大元帅，徐茂功为护国军师，单雄信、谢映登等为瓦岗五虎将（小说版本不同，五个人也有所不同）。
瓦岗后来因为新君主李密用玉玺换萧妃，搞的众将士离心离德，秦琼程咬金等离开瓦岗到了洛阳，因见王世充为人奸诈，于是设计离开，投奔到李世民帐下，随李世民东征西讨，统一天下，被李渊封为护国公。后参与玄武门事变，助李世民登上帝位。
秦琼死后被敕葬昭陵，墓前有石人马。2007年，陕西省礼泉县非物质文化遗产保护中心展开的秦琼、敬德门神文化保护计划，将秦琼墓前的石羊、石人、石马等文物收藏于昭陵博物馆内。
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