药物基因组学发展和应用（二）

药物基因组学为临床医生和临床药师提供了很大程度上改善几百万患者药物治疗效果的机会。但是，这个机会的利用却受到阻碍和挑战，并且新的知识还在不断的更新。

药物代谢酶的基因多态性

一、I相代谢酶

人类细胞色素P450(CYP459)超家族在诸多药物的代谢中发挥着重要作用，CYP450基因多态性在临床上表现为相应酶功能的变化。由于代谢底物种类繁多，编码药物代谢酶的CYP450基因多态性可能会增加个体对药物或其他化学物质毒副作用的敏感性。对药物代谢十分重要的CYP450主要包括CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19，CYP2D6、CYP2El、CYP3A4和CYP3A5,临床上所使用药物的75%是由这些酶代谢的，其中约40%由高度多态性的酶CYP2C9,CYP2C19和CYP2D6代谢。这些基因多态性的遗传基础是单核苷酸多态性(SNP)、插入和删除(in/dels)、拷贝数变异(CNVs)等，所产生的表型是超强代谢者(UMs)、强代谢者(EMs)、中间代谢者(IMs)和弱代谢者(PMs)。

(一)CYP1A2

CYP1A2约占人类肝脏CYP含量的13%，其参与代谢临床一系列重要的药物，如氯氮平、罗哌卡因、奥氮平、茶碱、氨基比林、佐米曲普坦、氨苯喋啶、美西律、非那西丁、扑热息痛、普萘洛尔、维拉帕米、普罗帕酮、氟他胺、利多卡因、丙米嗪、利鲁唑、苯海拉明、佐替平、他克林、替扎尼定、特比萘芬、硼替佐米等。CYP1A2也参与代谢氟伏沙明、普拉地平、环苯扎林、萘普生、昂丹司琼、香豆素、氟哌啶醇、司来吉兰、齐留通和来氟米特。CYP1A2的表达和活性存在非常大的个体差异(40～130倍)，在人类肝脏中CYP1A2mRNA和蛋白的表达差异有15～40倍。这些个体差异有可能影响到药物的代谢，并与药物的疗效和安全性，以及前致癌物的肿瘤易感性相关。如果用咖啡因的尿代谢比值来测定CYP1A2的活性，在不同的研究人群中则可以观察到其活性呈单峰、双峰或三峰分布。非吸烟人群中弱代谢者(PMs)的发生率在中国人中为5%，日本人中为14%，澳大利亚人中为5%。编码CYP1A2的基因位于15号染色体上，全长7.8kb，包括7个外显子和6个内含子。现已发现至少15种突变等位基因和一系列亚突变。CYP1A2*1A被认为是野生型，研究的比较深入的突变位点主要有−3860G>A(CYP1A2*1C)、−2467delT(CYP1A2*1D)、−739T>G(CYP1A2*1E)和−163C>A(CYP1A2*1F)。CYP1A2*1F的发生率在中国人群中约为0.67，可引起CYP1A2诱导性增强。CYP1A2*1C可引起酶活性的降低，其在中国汉族人群中的发生率为0.24。最近报道的突变位点-3113A>G在中国人群中的发生率为10%，与CYP1A2活性的降低相关。

CYP1A2的活性可被苯巴比妥、3-甲基胆蒽等多环芳香烃、奥美拉唑和?-萘芬黄酮以及吸烟诱导。奥美拉唑与吸烟对CYP1A2的诱导依赖于CYP1A2的基因型，具有基因剂量效应。

(二)CYP2C9

CYP2C9是肝脏内含量最丰富的CYP酶之一，代谢约15%的临床用药(>100种)，包括许多治疗指数比较窄的药物。S-氟比洛芬，S-华法林，甲苯磺丁脲，苯妥英、氯沙坦和双氯芬酸都曾经常被用作CYP2C9的探药。CYP2C9的作用底物包括磺脲类(甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪)，非甾体抗炎药(双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、舒洛芬、萘普生、氟比洛芬、吲哚美辛、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康和氯诺昔康)，选择性COX2抑制剂(塞来昔布、鲁米考昔、依托考昔、伐地考昔)，利尿药(托拉塞米、磺吡酮)，抗癫痫药(苯妥英和苯巴比妥)，血管紧张素II受体拮抗剂(氯沙坦、厄贝沙坦和坎地沙坦)，抗癌药(环磷酰胺和他莫昔芬)，抗凝药(新抗凝、苯丙香豆素、华法林)。

CYP2C9位于10号染色体，该区域还分布着CYP2C8和CYP2C18和CYP2C19基因，该CYP2C基因群的排列顺序依次是CYP2C18-CYP2C19-CYP2C9-CYP2C8。CYP2C9编码产生490个氨基酸的蛋白，分子重量为55.6kDa。目前CYP2C9已发现至少有33种突变基因和一系列亚变异基因(*1B～*34)，指定CYP2C9*1A为野生型。除了CYP2C9*6和CYP2C9*31外，所有导致酶活性降低的突变等位基因都是单个非同义碱基变异。CYP2C9*2,*4,和*5在白人和黑人中频率较高，但在中国人中却极低或为零。CYP2C9*6在中国人中也不存在，CYP2C9*7-12的频率未知。CYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率2.1%～4.5%，低于白人4.3%～16.2%，但高于黑人0.6%～2.0%。CYP2C9*3(1075A>C)是一个错义突变，位于第7外显子，该突变导致氨基酸I359L的替换。携带CYP2C9*2和/或CYP2C9*3突变的患者华法林平均日剂量较低，出血风险较高。国际华法林遗传药理学学会在全球范围内进行的一项大规模、多中心的研究表明，以个体遗传学模式预测的华法林剂量较临床模式和固定剂量模式更准确。美国华盛顿大学医学院在1000例样本的数据基础上建立了一个华法林个体化剂量估算网站初次使用华法林的患者只要输入相关数据，即可得到预测的初始剂量，若按照该剂量服用3～4次后再输入检测的INR值，则预测结果会更准确。